Verschiedene Veröffentlichungen versuchen die Apathogenität der umstrittenen Mutationen nachzuweisen. Einige davon beschreiben eher Einzelfälle und sind daher statistisch nicht belastbar. Andere beziehen sich bei der Aussage auf vorhergehende Veröffentlichungen. Wenn man jetzt mal die Quellenangabe verfolgt, woher die ursprünglichen Aussagen mit Belegen kommen, findet man sehr oft zwei Studien aus dem Jahr 2003:

• Yasuda: „Fabry disease: characterization of alpha-galactosidase A double mutations and the D313Y plasma enzyme pseudodeficiency allele“
• Froissart: „Fabry disease: D313Y is an alpha-galactosidase A sequence variant that causes pseudodeficient activity in plasma“

Beide Autoren haben eng zusammengearbeitet, d.h. die Studien sind nicht unabhängig! Die Studien weisen veränderte biochemische und physikalische Eigenschaften des modifizierten Enzyms nach. Sie gehen danach aber davon aus, daß diese Veränderungen keinen Effekt auf Zellebene haben. Aber bereits in dieser Studie werden gestörte Abläufe in den Zellen nachgewiesen, die später in Studien zu einer anderen umstrittenen Mutationen weiter untersucht wurden. Dort wurde gezeigt, daß diese Veränderungen zu sogenannten ER-Streß führen (ER=Endoplasmatisches Retikulum). Dieser ER-Streß ist ursächlich für Fehlfunktion der Zelle bis hin zum Zelltod. (siehe auch Unfolded Protein Response) D.h. die Aussagen zur Apathogenität sind oft nicht belastbar oder auch falsch.

Zum ER-Streß haben wir mehr in unserem Blog-EIntrag erklärt:
Fabry als lysosomale Speichererkrankung, steckt womöglich mehr dahinter
(Quelle u.a.: https://doi.org/10.1101/2022.09.27.509714)

Daher schreiben auch die meisten Autoren noch den Zusatz, daß aufgrund der geringen Fallzahl und verschiedener offener Fragen die Apathogenität nicht unbedingt nachgewiesen werden kann und weitere Forschungen nötig sind.

Notwendige Forschungen, die durch das absichtliche Ausfiltern der umstrittenen Mutationen im Genlabor unmöglich gemacht werden.

Beispiel:
Auch eine Veröffentlichung aus 2020 bezieht sich auf diese beiden Studien um die Apathogenität nachzuweisen.

In dieser Veröffentlichung („An expert consensus document on the management of cardiovascular manifestations of Fabry disease“, Linhart et al. 2020) wurde geschrieben: „As a cautionary example, the p.Asp313Tyr change results in a serum pseudodeficiency of AGAL-A activity and is not disease-causing. Similarly, a number of GLA variants previously thought to be disease-causing (e.g. p.Arg118Cys) have been shown to be of uncertain significance or likely benign. “ (Danach folgt eine Quellenangabe)

Wir haben die Quellen soweit zurückverfolgt, bis wir zur Originalquelle vorgedrungen waren:

In der Datenbank Varsome wiederum werden die Studie von Yasuda als Quelle benannt, um die Pathogenität nachzuweisen.