Literatur-Recherche

Wir möchten explizit darauf hinweisen, dass wir keine Ärzte sind oder mit Pharmafirmen o.ä. verbunden sind. Diese Angaben sind nach bestem Wissen zusammengetragen worden.

Aufgrund der Diskussion, welche Mutationen krank machen und welche nicht, haben wir eine Literaturrecherche nach wissenschaftlichen Veröffentlichungen und Studien durchgeführt. (Wer es kennt: Wir haben in Pubmed recherchiert)

Es gibt Studien zu diesem Thema, die behaupten, dass die GLA-Variante p.D313Y nicht krankheitsverursachend ist. Dasselbe trifft auf einige weitere Varianten zu. Es gibt aber genauso gut Studien, die das Gegenteil behaupten. Wie kann es sein, dass Studien zu ähnlichen Themen mit denselben Methoden zu gegensätzlichen Schlussfolgerungen kommen? Mittlerweile haben wir einige Studien gelesen, und dabei ist uns Folgendes aufgefallen:

Auf die Studien, die behaupten, dass p.D313Y nicht krank macht, trifft oft einer von diesen Punkten zu:

  • Symptome wie Niereninsuffizienz, Herzwandverdickung oder eine niedrige Enzymaktivität werden höher gewichtet als neuropathischer Schmerz oder erhöhtes Schlaganfallrisiko. Aus Forschersicht ist das verständlich, denn die ersten drei kann man messen, die letzten beiden nicht. Für einen Patienten ist es trotzdem unschön.
  • Teilweise werden sogar ganze Symptomklassen – meist neurologische – ausgeschlossen.
  • Viele Studien sind sogenannte „Review Articles“, das heißt Studien, die auf andere Studien beruhen. Für solche Studien werden keine Betroffene untersucht, sondern Ergebnisse älterer Studien zusammengetragen und miteinander verknüpft. Durch Wiederholung scheint es, als ob die Datenlage erdrückend ist, obwohl tatsächlich am Anfang nur einige wenige Patienten untersucht wurden, und bei jeder Wiederholung etwas vom Kontext verloren geht.
  • Viele Studien scheinen auch eine eher kleine Gruppe von Betroffenen oder teilweise nur Einzelfälle zu untersuchen, wobei das zwei Folgen für die Aussagekraft hat:
    Zum ersten muss nicht jeder Betroffene auch krank werden. Zum zweiten ist Morbus Fabry eine Krankheit, die im Laufe des Lebens schlimmer wird. Somit ist die Wahrscheinlichkeit, in einer kleinen Gruppe ausschließlich Betroffene anzutreffen, die (noch) nicht krank sind, größer als in einer großen Gruppe. Außerdem ist unumstritten, dass die Bandbreite bei ein und derselben Mutation sehr, sehr breit ist.
  • Es werden immer noch veraltete Erkenntnisse als Begründung angegeben. Ganz früher hieß es zum Beispiel, dass Frauen nur „Überträger“ der Krankheit sind und selbst nicht betroffen sein können. Diese Aussage hat sich zum Glück erledigt. Andere Punkte wie: „D313Y braucht eine zweite Mutation, die macht alleine nichts“ werden immer wieder herangezogen, obwohl detailliert widerlegt.
  • Einige Artikel wurden auch mit dem Ziel geschrieben, die eigene Meinung zu bestätigen. Quellen, die eine andere Interpretation der Daten darlegen, werden nicht zitiert, der Widerspruch wird mit keinem Wort in der Arbeit erwähnt.
  • Bei viele Artikeln werden die umstrittenen Mutationen ausgeschlossen, um die eigene Arbeit vor der Diskussion zu bewahren. Solche Arbeiten dürfen dann natürlich nicht als Quelle für die weitere Diskussion benutzt werden. (Werden sie aber)
  • Es wird immer wieder auf bestimmte Biomarker (Alpha-Galactosidase-Aktivität, Lyso-GB3-Wert) hingewiesen, die bei den „umstrittenen“ Mutationen oft nicht anschlagen. Es wurde aber inzwischen mehrfach nachgewiesen, dass diese Biomarker nicht 100%ig sicher sind. Es werden auch bei anderen unstrittigen Mutationen immer wieder kranke Patienten gefunden, die laut Biomarker gesund sind.
    (Daher sollten auch Männer auf den Gentest bestehen und nicht nur die Biomarker messen lassen)
  • Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die Wirkmechanismen von Morbus Fabry weit über die Ablagerungen in den Zellen hinausgehen. Es gibt weit komplexere biochemische Zusammenhänge, als bisher angenommen. Das wird bei einzelnen Studien/Veröffentlichungen tatsächlich gerne „vergessen“.
  • Es gibt Kriterien, anhand derer eine bestimmte Mutation eingestuft werden soll. Diese werden aber sehr breit ausgelegt. Je nach Datenbank (Clinvar, Varsome) werden gleiche Mutationen unterschiedlich eingestuft. Letztendlich muss wohl jeder Arzt selbst entscheiden, ob bei vorgeblich unklarer Datenlage für den Patienten entschieden wird.
  • Die Datenbanken haben trotz gleicher Kriterien und Ausgangslage unterschiedliche Qualität. In der oft zitierten Clinvar-Datenbank finden sich allerdings diverse Widersprüche und unklare Einträge (Jeder Arzt kann offenbar Einträge vornehmen). Die Varsome-Datenbank wird redaktionell betreut und liefert klare Ergebnisse (z.B. dass D313Y pathogen ist).

Dabei gibt es so viele Betroffene. 1 von 200. Menschen hat die Mutation D313Y. Weitere umstrittene Varianten sind: E66Q, F113C, R118C, A143T und N215S.

Die Häufigkeit ist übrigens ein wichtiges Argument, warum diese Varianten als gutartig eingestuft werden:

Es können nicht so viele Leute Morbus Fabry haben. Es mag sein, dass viele Betroffene keine Symptome haben, aber unsere Vermutung ist, dass viele leichte Symptome haben, die nicht unmittelbar mit Morbus Fabry in Verbindung gebracht werden. Dazu gehören zum Beispiel Schwindel, Verdauungsstörungen oder motorische Ausfälle. Das sind aber auch Leiden, die einer Behandlung bedürfen. Und immer wieder hat jemand auch ganz schwere Symptome. Soll man diesen Leuten nicht helfen, weil es anderen verhältnismäßig gut geht?

Im Übrigen kommen Studien, die tatsächlich Patienten untersuchen, meistens zum Schluss, dass p.D313Y und ähnlich umstrittene Varianten doch wenigstens etwas ausmachen. Das können Schädigungen des Gehirns oder ein erhöhtes Schlaganfallrisiko sein. Mit einer begrenzten Auswahl der Studien kann man durchaus behaupten, dass die umstrittenen Varianten nicht krank machen. Eine Betrachtung der gesamten Datenlage lässt unserer Meinung nach aber keine solche Schlussfolgerung zu. Eher weisen aktuelle Ergebnisse auf verstärkt neurologische Probleme hin.

Aktuell wird die „Wirkungsweise“ von Fabry allgemein untersucht. Bislang wird erklärt, dass die Ablagerungen (von GB3) die Schädigungen verursachen. Neuere Studien weisen aber wesentlich komplexere Zusammenhänge nach. D.h. Fabry ist noch lange nicht bis ins letzte Detail verstanden.

Grundlagenforschung: Mutationen, die angeblich keinen Einfluß haben, führen doch zu Schäden. Ein neuer Artikel zeigt, dass Mutationen, die (angeblich) keinen Effekt auf das erzeugte Enzym haben, doch schädlich sind:
Quelle: Scinexx-Online-Magazin