Soweit uns bekannt ist, sehen die meisten deutschen Zentren für Morbus Fabry inzwischen die Mutationen D313Y und A143T als gutartige Polymorphismen an, die nicht behandlungsbedürftig sind. Dies scheint mit der internationalen Praxis übereinzustimmen.

Wir haben Veröffentlichungen in peer-reviewed Fachzeitschriften untersucht, um zu prüfen, ob dieser Konsens durch verfügbare wissenschaftliche Daten gestützt wird.

Mehrere klinische Studien berichten über einen signifikanten statistischen Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Varianten und von hauptsächlich neurologischen Symptomen sowie strukturellen Veränderungen des Nervensystems.

Die folgenden Symptome wurden bei Trägern der D313Y-Variante in mindestens zwei unabhängigen Publikationen berichtet:

• Parästhesien (Lenders et al. 2013, Koulousios et al. 2017, Godel et al. 2019, Zompola et al. 2020)
• Schmerzen (Lenders et al. 2013, du Moulin et al. 2017, Reková et al. 2021)
• White matter lesions = WML (Lenders et al. 2013, du Moulin et al. 2017, Koulousios et al. 2017, Reková et al. 2021)
• Schlaganfall (Ferreira et al. 2015, du Moulin et al. 2017, Zompola et al. 2020, Reková et al. 2021)
• Cornea verticillata (du Moulin et al. 2017, Koulousios et al. 2017, Zompola et al. 2020, Reková et al. 2021)
• Gastrointestinale Störungen (du Moulin et al. 2017, Koulousios et al. 2017)

Hinweis: Du Moulin et al. (2017) und Godel et al. (2019) haben höchstwahrscheinlich überlappende Patientengruppen untersucht; die Ergebnisse dieser Publikationen werden für die obige Liste nicht als unabhängig betrachtet.

Trotz der Tatsache, dass diese Publikationen auch symptomlose Träger erwähnen, scheint die GLA-Variante D313Y im Allgemeinen mit einer Reihe von klinischen Symptomen verbunden zu sein (hauptsächlich Schmerzen, Parästhesien, Schlaganfall, Verminderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität) und strukturellen Veränderungen (White matter lesions, Small-Fiber-Neuropathie, vergrößerte Spinalganglien).

Offensichtlich können diese Varianten können in seltenen Fällen auch zu einer erhöhten (Lyso-)Gb3-Konzentration im Blutplasma oder im Urin sowie zu einer verminderten α-Galaktosidase-A-Aktivität in den Leukozyten führen. Einige Patienten berichten über eine Niereninsuffizienz oder Kardiomyopathie, obwohl diese Symptome offensichtlich untypisch für Träger der der D313Y-Variante sind.

Vor diesem Hintergrund ist es erstaunlich, dass in einer Reihe von Veröffentlichungen ausdrücklich versucht wird, den apathogenen Charakter der GLA-Varianten D313Y und A143T zu belegen und den vermeintlichen Beweis als höchst relevante und innovative Schlussfolgerung präsentieren.

Offensichtlich setzen diese Publikationen das Fehlen spezifischer Symptome, die mit unterschiedlichen Definitionen einer „klassischen“ Manifestation von Morbus Fabry mit dem völligen Fehlen eines pathogenen Potenzials gleich, was unserer Ansicht nach eine unzulässige Schlussfolgerung ist.

Es wurden mehrere Indizes entwickelt, um den Schweregrad der Erkrankung bei einem Patienten zu quantifizieren, wobei sich die Kriterien jeweils geringfügig unterscheiden.
(https://fabry-institute.com/differential-diagnosis/diagnosis-of-fabry-disease/disease-severity-indexes; abgerufen am 8. Mai 2022).

Zusammenfassend scheinen die folgenden diagnostischen Kriterien für die klassische Fabry-Krankheit weitgehend akzeptiert zu sein:

• verminderte α-Galaktosidase-A-Aktivität; der genaue Grenzwert liegt zwischen 5 % und 30 %
• erhöhte Konzentration von (Lyso-)Gb3 im Blutplasma und/oder Urin
• Pathologie der Nieren oder des Herzens (chronische Nierenerkrankung oder Herzhypertrophie)
• spezifische Erkrankungen anderer Organe wie Hornhautverkrümmung, Angiokeratome, Akroparästhesie oder Neuropathie

Diese Kombination von Symptomen ist bei Trägern der D313Y-Variante selten, da schwere Nieren- und Herzerkrankungen atypisch sind und die oben genannten Biomarker oft im normalen Bereich liegen. Aber auch wenn diese Variante in der Regel nicht zu einer vollständigen Manifestation der Fabry führt, ist ihre Apathogenität noch lange nicht bewiesen.

Fast alle von uns durchgesehenen Originalpublikationen vermeiden eine endgültige Schlussfolgerung. Sie verweisen auf die Möglichkeit, dass bestimmte Patientengruppen mit noch unbekannten Risikofaktoren dennoch Symptome entwickeln. Die einzigen Veröffentlichungen, in denen ein solcher Vorbehalt fehlt, sind Yasuda (2003) und Froissart (2003). Trotz der Tatsache, dass die Autoren dies ausdrücklich verneinen, sind die Daten über die veränderten physikalisch-chemischen Eigenschaften des mutierten α-Galaktosidase-A-Enzyms im Vergleich zum Wildtyp ein Hinweis auf ein mögliches pathogenes Potenzial für Leser mit dem nötigen wissenschaftlichen Hintergrund.

Übersichtsarbeiten, die andere Publikationen zitieren, ignorieren solche Details oft, was auf eine implizite Absicht hindeutet, die Unbedenklichkeit der D313Y-Variante zu beweisen, ungeachtet der Datenlage.

Dennoch wurde eine systematische Überprüfung und Metaanalyse in der 2022 veröffentlichte Studie von Palaiodimou et al. (2022). durchgeführt, in der D313Y als einzige GLA-Genvariante berichtet wurde.

Die Autoren stellen in ihrer Diskussion fest: „Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass D313Y wahrscheinlich kausal mit FD zusammenhängt, aber seine klinische Relevanz ist noch unzureichend charakterisiert“ und schlussfolgern schließlich: „Das Ergebnis der vorliegenden Meta-Analyse deutet darauf hin, dass die D313Y-Variation mit einem atypischen, milden und spät einsetzenden FD-Phänotyp mit überwiegend neurologische Manifestationen korreliert“